Sophia Anna Bush de son vrai nom est née le 8 juillet 1982 à Pasadena en Californie.
Sophia Bush, est la fille unique de Charles et Maureen Bush. C'est en passant le casting pour décrocher le rôle de Brooke Davis que Sophia commence sa carrière. Les premiers tournages commencent à l'été 2003 .
S'enchainent ensuite plusieurs rôles. Elle joue dans un épisode de Sabrina, l'apprentie sorcière et dans 3 épisodes de Nip/Tuck en 2003. Au cinéma, elle apparait dans quelques second rôles entre 2002 et 2005, avant d'être en tête d'affiche du film John Tucker doit mourir aux côtés de Arielle Kebbel et de Jesse Metcalfe en 2006. S'en suit également The Hitcher (2007) où elle joue Grace la petite amie du rôle principal, joué par Zachary Knighton.
Sophia Bush vivait avec son partenaire dans les Frères Scott, Chad Michael Murray depuis 2004 avant de l'épouser le 16 avril 2005. Sophia Bush demandera l'annulation de ce mariage 5 mois plus tard, pour cause d'infidélité. Le divorce sera prononcé en janvier 2007.